Doc. dr. sc. Sanja Klobučar Majanović, dr. med.,
Zavod za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma KBC Rijeka,
Sveučilište u Rijeci, Medicinski fakultet
Osteoporoza je metabolička bolest kostiju karakterizirana gubitkom koštane mase i smanjenjem čvrstoće kosti te posljedično povećanim rizikom prijeloma. Postmenopauzalna osteoporoza je najčešći oblik bolesti koji nastaje zbog smanjenog lučenja ženskih spolnih hormona. Estrogeni svojim djelovanjem potiču izgradnju kosti, a budući da se njihovo lučenje nakon menopauze smanjuje, omjer pregradnje kosti pomiče se na stranu razgradnje, što rezultira gubitkom koštane mase. Senilna osteoporoza predstavlja smanjenje koštane mase u osoba starije životne dobi s podjednakom pojavnošću u oba spola. Prehrana siromašna kalcijem, nedovoljna tjelesna aktivnost, pušenje, prekomjerna konzumacija alkohola i kave te nedostatak vitamina D samo su neki su od čimbenika rizika za razvoj osteoporoze. Postoji i čitav niz kroničnih bolesti i stanja koja negativno utječu na čvrstoću kosti rezultirajući sekundarnom osteoporozom i visokim rizikom prijeloma kao što su šećerna bolest, hiperparatireoidizam, Cushingov sindrom, hipertireoza, reumatoidni artritis, multipli mijelom, upalna bolest crijeva, kronična bolest bubrega, celijakija, anoreksija, stanje nakon transplantacije organa. Brojni lijekovi mogu imati nepovoljan učinak na kost, primjerice kortikosteroidi i antiepileptici.
Simptomi osteoporoze su neprimjetni sve do pojave prijeloma. Najčešće lokalizacije prijeloma su donji dio podlaktice, vrat bedrene kosti te kompresivni prijelomi kralješaka. Iako kompresivni prijelomi kralješaka mogu uzrokovati dugotrajnu i jaku bol u donjem dijelu leđa, gubitak visine i pogrbljenost često ostanu klinički nezamijećeni. Dijagnoza osteoporoze postavlja se na temelju nalaza denzitometrije, radiološke metode kojom se detektira mineralna gustoća kosti i/ili dodatne radiološke obrade.
I dijabetes i osteoporoza su kronične bolesti čija prevalencija raste s dobi. Epidemiološki podaci ukazuju da 200 milijuna osoba širom svijeta boluje od osteoporoze te da svaka treća žena u postmenopauzi ima osteoporozu. Procjenjuje se da čak 40% postmenopauzalnih žena te 30% muškaraca doživi osteoporotični prijelom. Predviđa se da će do 2050. godine incidencija prijeloma kuka porasti za 240% u žena i 310% u muškaraca.
Žene s tipom 1 šećerne bolesti imaju 12 puta veći rizik prijeloma u odnosu na opću populaciju, dok je taj rizik u žena s tipom 2 osteoporoze 1.7 puta veći u usporedbi s općom populacijom. Mineralna gustoća kosti u osoba s tipom 1 šećerne bolesti je smanjena, dok je u onih s tipom 2 normalna ili čak veća u odnosu na osobe koje nemaju dijabetes. Istraživanje koje je obuhvatilo više od 9600 žena starijih od 65 godina pokazalo je da žene s tipom 2 šećerne bolesti unatoč povećanoj gustoći kosti imaju veći rizik prijeloma kuka i nadlaktice. Utvrđeno je da loša regulacija glikemije dodatno povećava rizik prijeloma. Paradoks povećanog rizika prijeloma unatoč povećanoj mineralnoj gustoći kosti u osoba sa šećernom bolesti tip 2 objašnjava se smanjenom kvalitetom kosti, sklonošću padovima te nepovoljnom utjecaju nekih antihiperglikemika. Brojna stanja doprinose povećanoj sklonosti padovima kod osoba sa šećernom bolesti. To su u prvom redu hipoglikemija te smetnje vida, hoda i ravnoteže uslijed kroničnih komplikacija dijabetesa.
Brojna su preklapanja među mehanizmima i signalnim putevima koji utječu na koštani metabolizam i regulaciju homeostaze glukoze. Krajnji produkti uznapredovale glikacije pojačano se stvaraju uslijed hiperglikemije, ali i starenja, oksidativnog stresa i smanjene pregradnje kosti. Njihova akumulacija u kostima doprinosi smanjenom stvaranju kolagena tip 1, disfunkciji osteoblasta te aktivaciji osteoklasta što rezultira smanjenom čvrstoćom i kvalitetom kosti.
Inzulin je anabolički hormon koji ima povoljne učinke na kost. Vežući se za svoje receptore na površini osteoblasta, inzulin potiče stvaranje kosti. Pored učinka na osteoblaste, inzulin potiče sintezu kolagena i stvaranje koštanog matriksa. Istraživanja su potvrdila pozitivnu povezanost između inzulinu sličnog čimbenika rasta (IGF-1) i mineralne gustoće kosti te negativnu korelaciju s pojavnošću prijeloma kuka i kralježnice. Hiperinzulinemija koja je prisutna u početnoj fazi šećerne bolesti tip 2 jedno je od objašnjena održane ili čak povećane mineralne gustoće kosti u osoba sa šećernom bolesti tip 2, a smanjenje u onih s tipom 1 dijabetesa.
Peroksisomskim proliferatorom aktivirani receptor gama (PPARγ) ima važnu ulogu u metabolizmu masti i glukoze. Između ostalog sudjeluje u regulaciji diferencijacije mezenhimalnih stanica na način da potiče adipogenezu tj. stvaranje masnog tkiva, a suprimira stvaranje osteoblasta, stanica koje imaju ključnu ulogu u nastajanju nove kosti.
Inkretini su još jedna poveznica između koštanog metabolizma i metabolizma glukoze. Receptori za glukagonu sličan peptid 1 (GLP-1) nalaze se i na osteoblastima i na osteoklastima te putem njih inkretini smanjuju razgradnju, a potiču stvaranje kosti. Disregulacija adipokina i smanjenje inkretinskog efekta u osoba sa šećernom bolesti tip 2 negativno utječu na pregradnju kosti.
U oboljelih od šećerne bolesti tip 2 prisutna je povećana koncentracija sklerostina, markera razgradnje kosti koji inhibirajući Wnt/ß-catenin signalni put, smanjuje stvaranje osteoblasta i time ostvaruje negativni učinak na čvrstoću kosti. Razina sklerostina je u pozitivnoj korelaciji s trajanjem šećerne bolesti i razinom HbA1c.
Hiperglikemija utječe na smanjenje broja receptora za vitamin D na osteoblastima što dodatno doprinosi nepovoljnom učinku dijabetesa na kost. Kompromitirana cirkulacija uslijed aterosklerotskih promjena u krvožilju koštanog sustava jedan je od mehanizama kojima se objašnjava poremećaj koštanog metabolizma u osoba sa šećernom bolesti.
Utjecaj antihiperglikemika na kost
Metformin je temeljni lijek u liječenju šećerne bolesti tip 2. Dosadašnja pretklinička istraživanja upućuju na pozitivan ili neutralan učinak metformina na koštani metabolizam. Utvrđeno je da metformin potiče diferencijaciju stromalnih stanica u smjeru osteoblasta, spriječava apoptozu osteocita te suprimira stvaranje i aktivnost osteoklasta. Sukladno navedenom i klinički podaci potvrđuju povoljan ili u najmanju ruku neutralan utjecaj metformina na rizik prijeloma u osoba sa šećernom bolesti.
Derivati sulfonilureje imaju neutralan učinak na markere koštanog metabolizma, međutim s obzirom na rizik hipoglikemije povezan s ovom skupinom lijekova, a time i veću mogućnost padova, njihovu primjenu bi trebalo izbjegavati u starijih osoba sa šećernom bolesti, posebice u onih s već utvrđenom osteoporozom.
Tiazolidindioni su skupina lijekova koji svoj antihiperglikemijski učinak ostvaruju aktivacijom PPARγ receptora. Međutim, s obzirom na ranije opisanu ulogu peroksisomskim proliferatorom aktiviranog receptora gama u regulaciji diferencijacije mezenhimalnih stanica njihov učinak na koštani metabolizam nije povoljan. Osim toga, tiazolidindioni potiču apoptozu osteocita i povećavaju razinu sklerostina što dodatno doprinosi negativnom djelovanju na kost. Metanaliza koja je obuhvatila rezultate 10 randomiziranih kliničkih studija s ukupno 13 715 ispitanika i dvije opservacijske studije s ukupno 31 679 sudionika potvrdila je da primjena ove skupine lijekova značajno povećava rizik prijeloma u žena, ali ne i muškaraca. S obzirom na navedeno njihova primjena nije poželjna u žena s osteoporozom, a u onih s pridruženim čimbenicima rizika za prijelom kosti potrebno je dobro razmotriti omjer rizika i koristi njihove primjene.
Pretklinička istraživanja ukazuju na brojne povoljne učinke agonista GLP-1 receptora koji mogu doprinijeti kvaliteti i čvrstoći kosti, međutim klinički dokazi da njihova primjena doista smanjuje rizik prijeloma u osoba sa šećernom bolesti tip 2 za sada još uvijek ne postoje. Agonisti GLP-1 receptora smanjuju stvaranje sklerostina, poboljšavaju prokrvljenost kosti, potiču aktivnost osteoblasta te inhibiraju aktivnost osteoklasta.
Inhibitori kotransportera za natrij i glukozu 2 (SGLT2) najnovija su generacija antihiperglikemika koji inhibiraju reapsorpciju glukoze u proksimalnim tubulima bubrega. I dok dapagliflozin, empagliflozin i ertugliflozin imaju neutralan učinak na metabolizam kosti, koštanu pregradnju i mineralnu gustoću kosti, kanagliflozin se povezuje s gubitkom koštane mase i povećanim rizikom prijeloma. Analiza osam kliničkih ispitivanja pokazala je 30% veću pojavnost prijeloma u osoba liječenih kanagliflozinom posebice prijeloma distalnih krajeva gornjih i donjih ekstremiteta. Nije jasno zašto samo kanagliflozin ima nepovoljan učinak na kost, dok navedeno nije odlika ostalih predstavnika ove skupine antihiperglikemika. Predloženi mehanizam nepovoljnog djelovanja na kost je zadržavanje fosfata i pojačana urinarna ekskrecija kalcija povezana s gubitkom natrija što dovodi do porasta koncentracije FGF23 (čimbenik rasta fibroblasta), fosfaturije i inhibicije stvaranja aktivnog oblika vitamina D. Manjak vitamina D rezultira smanjenom apsorpcijom kalcija iz probavnog trakta i posljedično smanjenom mineralizacijom skeleta te sekundarnim hiperparatireoidizmom. Ovaj lijek je samo kratko vrijeme bio registriran za liječenje šećerne bolesti tip 2 u Republici Hrvatskoj.
Nekoliko istraživanja je utvrdilo porast incidencije prijeloma u osoba s tipom 2 šećerne bolesti koje se liječe inzulinom. Međutim navedene podatke treba pažljivo interpretirati imajući na umu da oboljeli koji se liječe inzulinom obično imaju dugo trajanje bolesti i često već razvijene komplikacije na ciljnim organima koje utječu negativno na kvalitetu kosti i povećavaju rizik padova. Osim toga hipoglikemije kao česti pratitelj inzulinske terapije doprinose povećanom riziku padova što potvrđuju i rezultati istraživanja koje je pokazalo da je u bolesnika liječenih inzulinom čiji je HbA1c bio ≤6% utvrđen veći rizik padova, a time i prijeloma. Stoga u starijih osoba i onih s osteoporozom kod kojih je indicirano liječenje inzulinom prednost treba dati inzulinskim analozima s najmanjim rizikom hipoglikemije odnosno ne inzistirati na strogim ciljevima glukoregulacije.
Dijagnostički kriteriji za identificiranje pojedinaca s visokim rizikom prijeloma među oboljelima od šećerne bolesti tip 2 razlikuju se od onih za opću populaciju. I dok se osteoporoza definira T-scorom <−2.5, u osoba sa šećernom bolesti T-score <−2.0 smatra se pokazateljem ozbiljnog rizika za prijelom kosti i sukladno tome iziskuje terapijske postupke kako bi se taj rizik smanjio uključujući primjenu lijekova za liječenje osteoporoze. Pored uobičajenih čimbenika rizika za osteoporozu kao što su dob, spol, tjelesna masa, raniji prijelomi, obiteljska anamneza, pušenje, primjena kortikosteroida, reumatoidni artritis te konzumacija alkohola, prilikom evaluacije i odluke o uvođenju terapije treba uzeti u obzir i dodatne čimbenike koji povećavaju rizik prijeloma, a koji su vezani uz šećernu bolest kao što su trajanje dijabetesa dulje od 5 godina, loša regulacija glikemije, primjena antihiperglikemika za koje je poznato da povećavaju rizik prijeloma (tiazolidindioni, derivati sulfonilureje, kanagliflozin, inzulin) te prisustvo kroničnih komplikacija dijabetesa na ciljnim organima.
U osoba sa šećernom bolesti tip 2 i osteoporozom i/ili visokim rizikom prijeloma cilj je postići zadovoljavajuću kontrolu glikemije i pridruženih čimbenika rizika izbjegavajući primjenu antihiperglikemika s negativnim učinkom na kost.