STOGODIŠNJICA OTKRIĆA INZULINA I RAZVOJ PRIPRAVAKA INZULINA

Igor Bjelinski, dr. med., specijalist internist, subspecijalist endokrinolog i dijabetolog, KB Merkur, Sveučilišna klinika Vuk Vrhovac

Prije sto godina dijagnoza šećerne bolesti u djece značila je sigurnu smrt za 1 do 3 godine nakon dijagnoze. Jedina dostupna terapija kako bi se kontrolirala razina glukoze u krvi bila je rigorozna dijeta i smanjivanje unosa hrane gotovo do izgladnjivanja.

Otkriće inzulina bilo je čudo znanosti koje je dramatično promijenilo način liječenja osoba sa šećernom bolešću, omogućilo im preživljavanje i produljilo trajanje života. Inzulin je pretvorio šećernu bolest, koja je dotad bila kratka, očajna i smrtonosna, u kroničnu bolest koja se može liječiti.

U Torontu su 1921. godine kirurg Frederick G. Banting, student medicine Charles Best, prof. John Macleod, voditelj fiziologije Sveučilišta u Torontu i biokemičar James B. Collip otkrili inzulin i izolirali ga iz gušterače psa, a nakon toga i iz goveda. Za to otkriće su Banting i Macleod 1923. godine dobili Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu. Banting je nagradu podijelio s Bestom, a Macleod s Collipom.

U spomen na to Svjetski dan šećerne bolesti proglašen je 14. studenog, na Bantingov rođendan.

Prva klinička primjena inzulina dobivenog iz gušterače goveda bila je 11. siječnja 1922. godine, kada su dvije godine nakon dijagnoze šećerne bolesti injicirali inzulin četrnaestogodišnjem dječaku Leonardu Thompsonu iz Toronta. Leonard je preživio i oporavio se.

U lipnju 1922. godine kompanija Eli Lilly proizvodi prve bočice regularnog inzulina (Iletin) koji je od 1923. godine bio komercijalno dostupan u SAD-u. Od 1923. godine inzulin se proizvodi i u Danskoj (August Krogh i Hans C. Hagedorn – to je bio začetak kompanije Novo Nordisk), a od 1925. godine inzulin je bio komercijalno dostupan.

U to vrijeme inzulin se izolirao iz gušterača goveda (razlikuje se od ljudskog u 3 aminokiseline) i svinja (razlika je u 1 aminokiselini), a od 10 do 55% bolesnika imalo je, zbog stvaranja antitijela na neinzulinske komponente u pripravku, alergijsku reakciju na mjestu davanja inzulina.

Regularni inzulin je kratko djelovao i bolesnici su ga morali primati 2 do 3 puta tijekom 24 sata kako bi održali razinu glukoze što je moguće nižom.

Zbog toga su znanstvenici pokušali sintetizirati bazalni (dugodjelujući) inzulin. Regularnom inzulinu morali su dodati neku tvar koja će mu usporiti brzinu iskorištenja i produljiti vrijeme djelovanja.

1936. godine Hans Christian Hagedorn sintetizirao je prvi bazalni inzulin protamin cink, čije je djelovanje bilo jako nestabilno. Inzulinu je dodan cink i bjelančevina protamin izolirana iz ribe.

Isti znanstvenik 1946. godine proizvodi NPH inzulin (Neutral Protamin Hagedorn) u kojem je protamin ugrađen u strukturu inzulina. Taj inzulin bio je stabilniji i mogao se miješati s regularnim (kratkodjelujućim) inzulinom u istoj štrcaljki.

1953. godine sintetizirane su 3 vrste Lente inzulina, u kojima je povećana koncentracija cinka, a imali su različitu duljinu djelovanja.

U 1960-im godinama na životinjske je inzuline 5 do 10% osoba razvijalo alergijske reakcije.

Stoga su 1977. godine proizvedeni visoko pročišćeni (monokomponentni ili single peak) životinjski inzulini na koje su alergijske reakcije postale puno rjeđe, a lipodistrofija (propadanje potkožnoga masnog tkiva) praktički nestala.

Količina biološkog materijala (gušterače goveda i svinja) bila je ograničena i nedovoljna za proizvodnju inzulina zbog rastućih potreba.

1982. godine sintetiziran je biosintetski humanizirani inzulin (identične strukture kao ljudski inzulin) pomoću rekombinantne DNA tehnologije iz bakterije Echerichia coli ili iz kvaščeve gljivice. Bilo je to prvi put u povijesti da je neki lijek dobiven ovom, danas uobičajenom, tehnologijom. Tada su se mogle proizvoditi neograničene količine inzulina na koji su alergijske reakcije bile jako rijetke.

Do 1920. godine šećerna bolest bila je rijetka i dijagnosticirala se samo kod djece. Tek su 1959. godine liječnici spoznali da postoje različiti tipovi šećerne bolesti, a od 1960. godine šećerna bolest se dijeli na tip 1 i tip 2.

Nakon otkrića inzulina i mogućnosti liječenja oboljelih od šećerne bolesti tipa 1, u oboljelih su se počele razvijati kronične komplikacije šećerne bolesti karakteristične za starije osobe (oštećenje oka, bubrega i živaca te srčanožilne bolesti). Trebalo je 40 godina da se shvati veza između razvoja kroničnih komplikacija i razine glukoze u krvi. Studije u 1990-im godinama nedvojbeno su dokazale važnost dobre kontrole glikemije za sprječavanje ili odgađanje nastanka kroničnih komplikacija.

Način davanja i djelovanja inzulina trebao bi što vjernije oponašati lučenje i djelovanje inzulina u zdrave osobe. To je u osoba s tipom 1 šećerne bolesti moguće postići bazal/bolus terapijom ili višekratnim dnevnim injekcijama inzulina (engl. multiple subcutaneous insulin injections MDI), u kojoj se daju 3 doze regularnog inzulina uz obroke i 1 do 2 doze NPH inzulina, a počela se primjenjivati 1980-ih godina. Međutim, ograničavajući faktor u postizanju dobre regulacije glikemije jest strah od hipoglikemije.

Humanizirani inzulini koji su se tada koristili (regularni i NPH) po svom djelovanju (vrijeme početka djelovanja, najjačeg i prestanka djelovanja) nisu mogli vjerno oponašati način rada zdrave gušterače.

Kratkodjelujući regularni inzulin presporo počinje djelovati, a djeluje duže od vremena iskorištavanja ugljikohidrata pa je dovodio do porasta glukoze neposredno nakon jela i niskih vrijednosti glukoze 3 do 4 sata kasnije.

Srednje dugodjelujući NPH inzulin ne djeluje ravnomjerno, već od dana do dana ima veliku varijabilnost postizanja vremena kada doseže maksimum djelovanja i zato izaziva velik broj nepredvidljivih hipoglikemija.

Stoga su sintetizirani analozi inzulina, u kojima su malim strukturnim promjenama u redoslijedu aminokiselina u molekuli inzulina postignute značajne promjene njegovog djelovanja.

Analozi inzulina uz obrok (kratkodjelujući) imaju bržu apsorpciju i brži početak djelovanja, a vršno djelovanje je usklađenije s maksimumom apsorpcije ugljikohidrata, dok im je djelovanje kraće. Stoga se hipoglikemije rjeđe pojavljuju.

Bazalni analozi inzulina imaju sporiju, stabilniju i ravnomjerniju apsorpciju, manju varijabilnost i produljeno djelovanje te izazivaju manje hipoglikemija.

Godine 1996. proizveden je prvi kratkodjelujući analog koji je djelovao brže i kraće od regularnog inzulina pa se nije moralo tako dugo čekati od davanja inzulina do uzimanja obroka.

Godine 2000. počeo se koristiti prvi bazalni analog kojem je djelovanje produljeno promjenom izoelektrične točke. Taj inzulin ima kiseli pH pa se taloži u nakupine molekula inzulina kad se ubrizga u neutralno tkivo organizma.

Djelovanje drugoga bazalnog analoga produljeno je spajanjem masne kiseline s inzulinom, čime je omogućeno njegovo vezivanje na albumin (bjelančevinu u krvi i tkivima). Time je postignuta veća stabilnost djelovanja inzulina.

Godine 2006. proizveden je prvi udisajni (inhalatorni) inzulin, ali je nakon godinu dana povučen iz upotrebe zbog promjena na plućima koje je izazivao. Sljedeći udisajni inzulin registriran je 2015. godine i dalje je u upotrebi.

Godine 2013. sintetiziran je prvi gotovo idealni bazalni analog koji traje dulje od 24 sata pa se može davati jednom dnevno, ima ravan profil djelovanja (jako malu varijabilnost djelovanja od dana do dana) i najmanji rizik nastanka hipoglikemija.

Ipak, kratkodjelujući analozi inzulina nisu mogli dovoljno dobro oponašati djelovanje inzulina iz zdrave gušterače, nisu imali dovoljno brz početak djelovanja niti su dovoljno brzo dostizali maksimalno djelovanje.

Godine 2017. počeo se koristiti prvi ultrakratkodjelujući analog inzulina, a 2020. godine drugi. Njihovo djelovanje bilo je još sličnije ljudskom inzulinu. Imali su još brži početak djelovanja i brže su dostizali maksimum djelovanja.

Današnje vrste inzulina, način njihove primjene (bazal/bolus liječenje uz pomoć penova ili inzulinske pumpe) i uređaji za samokontrolu glukoze (glukometri – uređaji za samoodređivanje glukoze iz kapilarne krvi i sustavi za kontinuirano mjerenje glukoze u međustaničnoj tekućini – CGM continuous glucose meter) trebali bi omogućiti osobama sa šećernom bolešću normalan način života, uobičajeno trajanje života kao i kod osoba bez šećerne bolesti i život bez razvoja kroničnih komplikacija šećerne bolesti. Naravno da to podrazumijeva pridržavanje uputa o načinu života i prehrane koje se daju osobama sa šećernom bolešću, kao i dobru edukaciju o svim aspektima liječenja.

Koja je budućnost razvoja inzulina? To su tjedni i mjesečni bazalni analozi inzulina, inzulini selektivni za jetru (glavnina djelovanja ljudskog inzulina odvija se u jetri, a ne u perifernim tkivima kao kad inzulin dajemo injekcijama u potkožno tkivo), inzulin s kardioprotektivnim djelovanjem, inzulin osjetljiv na glukozu (tzv. „pametni inzulin“), oralni inzulin u tabletama itd.

Ipak, nijedan inzulin, bez obzira koliko dobar bio, ne može biti toliko „pametan“ da misli umjesto bolesnika i ispravi njihove pogreške u temeljnim principima liječenja šećerne bolesti. Zbog toga su osobe sa šećernom bolešću suradnici i pomoćnici dijabetolozima u liječenju svoje bolesti. Izvor: https://issuu.com/dijabetes/docs/casopis_dijabetes-slatki_zivot_2-2021